pH-Responsive Oxygen Nanobubbles for Spontaneous Oxygen Delivery in Hypoxic Tumors

pH響應(yīng)性氧納米氣泡用于缺氧腫瘤中自發(fā)性氧輸送

來源：Langmuir, volume 35，2019，pages 10166-10172

《朗繆爾》，第35卷，2019年，頁碼10166-10172

 

摘要

這篇論文研究了一種pH響應(yīng)性氧納米氣泡，用于解決腫瘤缺氧導(dǎo)致的治療抵抗問題。摘要指出，腫瘤缺氧是光動(dòng)力療法和放療等氧依賴療法失敗的主要原因。傳統(tǒng)氧輸送系統(tǒng)如全氟碳納米乳劑和脂質(zhì)氧微泡存在氧提前釋放和依賴外部刺激的缺點(diǎn)。本研究開發(fā)了由乙酰化葡聚糖（AC-DEX）聚合物殼包裹的氧納米氣泡，能在腫瘤微環(huán)境pH下降時(shí)自發(fā)性釋放氧。納米氣泡在循環(huán)血液中穩(wěn)定，保留氧負(fù)載，在酸性環(huán)境中爆發(fā)釋放。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，納米氣泡具有良好穩(wěn)定性和生物相容性。在CNE2腫瘤小鼠模型中，納米氣泡使腫瘤內(nèi)氧水平提高了6倍，顯示其作為氧輸送劑的潛力，以克服缺氧誘導(dǎo)的抵抗。

 

研究目的

研究目的是開發(fā)一種無需外部刺激的pH響應(yīng)性氧納米氣泡，用于高效、自發(fā)性氧輸送至缺氧腫瘤，以增強(qiáng)氧依賴療法的效果，并解決傳統(tǒng)氧輸送系統(tǒng)的局限性，如提前釋放和外部依賴。

 

研究思路

研究思路是合成乙酰化葡聚糖（AC-DEX）作為pH響應(yīng)性聚合物殼，通過乳液-溶劑蒸發(fā)法制備氧納米氣泡。納米氣泡由AC-DEX殼和脂質(zhì)外層組成，以增強(qiáng)穩(wěn)定性和生物相容性。評(píng)估納米氣泡的物理特性（尺寸、結(jié)構(gòu)）、超聲性能、細(xì)胞毒性、體外pH響應(yīng)性氧釋放，以及在體內(nèi)使用CNE2腫瘤小鼠模型測(cè)量腫瘤氧水平變化。使用丹麥Unisense微電極實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤內(nèi)氧分壓，驗(yàn)證氧輸送效率。

 

測(cè)量的數(shù)據(jù)及研究意義

1 納米氣泡尺寸和zeta電位數(shù)據(jù)來自圖3a，尺寸為325.4±12.5 nm，zeta電位為-13.2±2.1 mV。研究意義是確認(rèn)納米氣泡大小適合通過腫瘤血管內(nèi)皮間隙（400-800 nm），實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向和EPR效應(yīng)，確保腫瘤積累。

 

2 納米氣泡結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來自圖3b，顯示核心-殼結(jié)構(gòu)和光滑表面。研究意義是驗(yàn)證納米氣泡的成功制備和形態(tài)，支持其作為氣體載體的功能。

3 超聲成像數(shù)據(jù)來自圖4，顯示納米氣泡濃度依賴的超聲對(duì)比增強(qiáng)。研究意義是證明納米氣泡可作為超聲對(duì)比劑，用于成像引導(dǎo)的氧輸送和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

 

4 細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)來自圖5，顯示CNE2細(xì)胞在納米氣泡處理24小時(shí)后活力無顯著變化。研究意義是表明納米氣泡具有良好生物相容性，無細(xì)胞毒性，適合體內(nèi)應(yīng)用。

 

5 體外氧釋放動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來自圖6a，顯示在pH 6.5和7.4條件下氧釋放曲線，pH 6.5時(shí)釋放更快。研究意義是證實(shí)納米氣泡的pH響應(yīng)性，在酸性環(huán)境中加速氧釋放，模擬腫瘤微環(huán)境。

 

6 體內(nèi)氧分壓數(shù)據(jù)來自圖7b，使用丹麥Unisense微電極測(cè)量，顯示腫瘤內(nèi)pO2在納米氣泡注射后增加約6倍。研究意義是直接證明納米氣泡在體內(nèi)有效提高腫瘤氧水平，緩解缺氧，增強(qiáng)治療效果。

 

7 組織學(xué)數(shù)據(jù)，顯示主要器官（心、肝、脾、肺、腎）H&E染色無異常。研究意義是評(píng)估納米氣泡的全身生物安全性，確認(rèn)無器官損傷。

 

結(jié)論

論文得出結(jié)論，pH響應(yīng)性氧納米氣泡能穩(wěn)定輸送氧，在腫瘤酸性環(huán)境中自發(fā)性爆發(fā)釋放，顯著提高腫瘤氧水平（6倍增加）。納米氣泡具有良好穩(wěn)定性和生物相容性，無需外部刺激，能有效克服腫瘤缺氧，改善氧依賴療法的療效，如放療和光動(dòng)力療法。

 

使用丹麥Unisense電極測(cè)量數(shù)據(jù)的研究意義

使用丹麥Unisense微電極測(cè)量的數(shù)據(jù)是腫瘤內(nèi)氧分壓（pO2）的變化（圖7b），研究意義在于提供實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確的體內(nèi)氧水平量化，直接驗(yàn)證納米氣泡的氧輸送效率。測(cè)量顯示pO2從基線約4 mmHg增加到峰值約24 mmHg，并維持高水平超過2小時(shí)，這證實(shí)納米氣泡能有效緩解腫瘤缺氧，為放療和光動(dòng)力療法提供足夠的氧支持（pO2 >20 mmHg可減少輻射抵抗）。這種精確測(cè)量確保了實(shí)驗(yàn)的可靠性，并突出了納米氣泡在臨床轉(zhuǎn)化中的潛力，無需侵入性操作或外部激活。