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H2S-Scavenged and Activated Iron Oxide-Hydroxide Nanospindles for MRI-Guided Photothermal Therapy and Ferroptosis in Colon Cancer
H2S清除和激活氧化鐵氫氧化鐵納米紡錘體用于MRI引導(dǎo)的光熱治療和結(jié)腸癌鐵下垂
來源：Small 2020, 2001356
1. 論文摘要核心內(nèi)容
研究開發(fā)了一種基于 鐵氧化物-氫氧化物納米紡錘體（FeOOH NSs） 的智能納米平臺，用于結(jié)腸癌的精準(zhǔn)診療一體化：
核心功能：
H?S清除：選擇性清除結(jié)腸癌微環(huán)境中過表達(dá)的H?S（促癌因子），抑制腫瘤增殖（圖4）。
H?S激活光熱治療（PTT）：H?S觸發(fā)FeOOH轉(zhuǎn)化為FeS，實現(xiàn)近紅外（NIR）激光激活的局部熱療（60℃），殺傷腫瘤細(xì)胞（圖2）。
鐵死亡誘導(dǎo)：Fe2?釋放引發(fā)脂質(zhì)過氧化和GPX4下調(diào)，協(xié)同增強抗腫瘤效果（圖4d,f）。
MRI成像：作為T?加權(quán)造影劑，實現(xiàn)腫瘤可視化（圖5）。
特異性：僅對結(jié)腸癌（CT26模型）有效，對乳腺癌（4T1模型）無效（圖3,6,7）。
安全性：體內(nèi)外實驗證實長期生物相容性（圖8）。
2. 研究目的
開發(fā)一種 H?S響應(yīng)型納米平臺，解決結(jié)腸癌治療中靶向性不足和副作用大的問題。
整合 診斷（MRI）與治療（PTT+鐵死亡） 功能，實現(xiàn)診療一體化。
驗證FeOOH NSs通過清除H?S和激活級聯(lián)反應(yīng)的特異性抗腫瘤機制。
3. 研究思路
1.材料設(shè)計與合成：
水熱法制備紡錘形FeOOH納米顆粒（尺寸≈40 nm），PEG修飾提升穩(wěn)定性（圖1a-d）。
表征證實高比表面積（89.7 m2/g）和介孔結(jié)構(gòu)（孔徑≈4.5 nm），利于H?S吸附（圖1f,g）。
2.功能驗證：
H?S清除：Unisense電極定量H?S吸附效率（圖4a-c）。
PTT激活：NaHS存在下，F(xiàn)eOOH→FeS轉(zhuǎn)化增強NIR吸收（660 nm），升溫至60℃（圖2e-i）。
鐵死亡誘導(dǎo)：Western blot檢測p-p38/GPX4表達(dá)（圖4d,f）。
3.體內(nèi)外評價：
細(xì)胞實驗：CT26結(jié)腸癌細(xì)胞 vs. 4T1乳腺癌細(xì)胞，驗證選擇性殺傷（圖3）。
動物模型：MRI引導(dǎo)下治療，監(jiān)測腫瘤體積/重量/組織學(xué)變化（圖5-7）。
長期毒性：3個月血液生化及組織學(xué)分析（圖8）。
4. 關(guān)鍵數(shù)據(jù)及研究意義
(1) 材料表征（圖1）
數(shù)據(jù)：TEM顯示紡錘形貌（圖1a），XRD確認(rèn)晶體結(jié)構(gòu)（圖1e），N?吸附證實高比表面積（圖1f）。
意義：介孔結(jié)構(gòu)和高比表面積是高效H?S吸附的基礎(chǔ)，為靶向治療提供材料保障。
(2) H?S激活PTT（圖2）
數(shù)據(jù)：
NaHS觸發(fā)FeOOH→FeS轉(zhuǎn)化，TEM顯示表面生成5 nm FeS顆粒（圖2b-d）。
FeS在660 nm處強吸收，NIR照射（1.5 W/cm2）5 min升溫至60℃（圖2e-i）。
意義：首次實現(xiàn)H?S激活的“智能PTT”，避免正常組織誤傷。
(3) 選擇性細(xì)胞毒性（圖3）
數(shù)據(jù)：
CT26細(xì)胞：FeOOH + NaHS + NIR組存活率降至68%（圖3d），死細(xì)胞顯著增加（圖3e）。
4T1細(xì)胞：無顯著毒性（圖3c）。
意義：證實平臺對結(jié)腸癌的特異性，源于結(jié)腸癌特有的H?S過表達(dá)微環(huán)境。
(4) H?S清除與鐵死亡（圖4）
數(shù)據(jù)：
Unisense電極：FeOOH (180.8 μg/mL) 完全清除CT26細(xì)胞內(nèi)H?S（圖4c）。
Western blot：FeOOH + NIR下調(diào)p-p38和GPX4（鐵死亡標(biāo)志物）（圖4d,f）。
意義：清除H?S直接抑制腫瘤增殖，F(xiàn)e2?釋放誘導(dǎo)鐵死亡，雙重協(xié)同機制。
(5) MRI成像（圖5）
數(shù)據(jù)：體外T?弛豫率（r?= 45.6 mM?1s?1），體內(nèi)腫瘤信號顯著衰減（圖5a,d）。
意義：實現(xiàn)治療前腫瘤定位和治療響應(yīng)監(jiān)測，推動診療一體化。
(6) 體內(nèi)抗腫瘤效果（圖6,7）
數(shù)據(jù)：
CT26模型：FeOOH + NIR組腫瘤體積抑制率86%（圖7a），重量降至0.25 g（對照組1.5 g）（圖7c）。
組織學(xué)：TUNEL凋亡↑，Ki67增殖↓，HSP70應(yīng)激反應(yīng)↓（圖7g）。
意義：證實多機制協(xié)同的高效抗腫瘤效果，且無系統(tǒng)性毒性（圖7d,h）。
(7) 生物安全性（圖8）
數(shù)據(jù)：3個月長期實驗顯示：
器官無病理損傷（圖8a）。
血液生化指標(biāo)（ALT/AST等）正常（圖8c-n）。
意義：為臨床轉(zhuǎn)化提供安全性依據(jù)。
5. 研究結(jié)論
1.靶向H?S清除：FeOOH NSs選擇性清除結(jié)腸癌微環(huán)境H?S，直接抑制腫瘤增殖。
2.智能激活PTT：H?S觸發(fā)FeS生成，實現(xiàn)NIR激活的局部熱療，避免脫靶效應(yīng)。
3.鐵死亡協(xié)同：Fe2?釋放誘導(dǎo)GPX4下調(diào)，增強脂質(zhì)過氧化，與PTT協(xié)同殺傷腫瘤。
4.診療一體化：MRI引導(dǎo)精準(zhǔn)治療，Unisense電極實時監(jiān)測H?S清除效率。
5.高特異性與安全性：僅對結(jié)腸癌有效，長期體內(nèi)實驗證實生物相容性。
6. 丹麥Unisense電極的核心價值
(1) 技術(shù)優(yōu)勢
高靈敏度實時監(jiān)測：Unisense H?S微電極（檢測限μM級）動態(tài)量化H?S濃度變化（圖4a-c）。
細(xì)胞/組織水平精準(zhǔn)測量：
體外：證實FeOOH劑量依賴性清除溶解H?S（180.8 μg/mL時清除率100%）（圖4a）。
細(xì)胞內(nèi)：直接測量CT26細(xì)胞H?S含量，F(xiàn)eOOH (56.5 μg/mL) 清除率≈100%（圖4c）。
體內(nèi)：監(jiān)測腫瘤組織H?S水平，治療后降低70%（實驗部分）。
(2) 機制解析關(guān)鍵證據(jù)
1.定量H?S清除效率：
數(shù)據(jù)證明FeOOH NSs是高效H?S吸附劑（比表面積89.7 m2/g），清除率與濃度正相關(guān)（圖4a）。
揭示清除H?S是抑制腫瘤增殖的直接原因（圖3b,d）。
2.驗證治療特異性：
4T1乳腺癌細(xì)胞H?S基礎(chǔ)水平低，F(xiàn)eOOH處理無顯著變化（圖S7），解釋為何對乳腺癌無效。
3.關(guān)聯(lián)多機制協(xié)同：
H?S清除→阻斷促癌信號（p-p38↓）→抑制增殖（圖4d）。
H?S清除同時生成FeS→激活PTT→協(xié)同鐵死亡→增強殺傷（圖4f）。
(3) 臨床轉(zhuǎn)化意義
療效評估標(biāo)準(zhǔn)：Unisense數(shù)據(jù)為H?S清除率提供量化指標(biāo)，可作為治療響應(yīng)標(biāo)志物。
劑量優(yōu)化依據(jù)：明確56.5 μg/mL為完全清除H?S的臨界濃度，指導(dǎo)臨床劑量設(shè)計。
靶向性驗證工具：證實平臺僅對H?S過表達(dá)的結(jié)腸癌有效，推動精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用。
核心圖示：FeOOH NSs作用機制
結(jié)腸癌微環(huán)境 → H?S過表達(dá) → FeOOH NSs
↓
1. H?S清除 → 抑制腫瘤增殖（p-p38↓）
2. FeS生成 → NIR激活PTT（局部熱療）
3. Fe2?釋放 → 鐵死亡（GPX4↓/脂質(zhì)過氧化↑）
↓
協(xié)同殺傷腫瘤 + MRI引導(dǎo)
總結(jié)：
本研究通過設(shè)計 H?S響應(yīng)型FeOOH納米紡錘體，實現(xiàn)了結(jié)腸癌的診療一體化。丹麥Unisense電極的 高精度H?S定量能力 為“H?S清除-激活治療”機制提供了核心實驗證據(jù)，不僅闡明靶向治療邏輯，也為臨床轉(zhuǎn)化中的劑量優(yōu)化和療效評估提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐。這一平臺為結(jié)腸癌的精準(zhǔn)治療開辟了新途徑。