Targeting the Acidic Tumor Microenvironment:Unexpected Pro-Neoplastic Effects of Oral NaHCO3 Therapy in Murine Breast Tissue

（pH電極）靶向酸性腫瘤微環境口服NaHCO3小鼠乳腺組織的意外促腫瘤作用

來源：Cancers 2020, 12, 891; doi:10.3390

 

1. 論文摘要核心內容

 

研究揭示了口服碳酸氫鈉（NaHCO?）對乳腺癌微環境的矛盾影響：

 

治療使腫瘤pH從6.68升至7.04（圖1A），但未延緩腫瘤發生或抑制生長（圖2A-B）。

 

 

意外發現：治療增強癌細胞凈酸排出能力（圖4D-E）、提高增殖活性（圖6E-F），抵消了堿性微環境的潛在益處。

 

 

 

 

蛋白質組學顯示治療重塑代謝、細胞信號和免疫相關通路（圖1F-H, 圖3B）。

 

2. 研究目的

 

探究口服NaHCO?能否通過中和腫瘤酸性微環境（pH?↓）抑制乳腺癌發展，并闡明其對癌細胞生物學行為的影響。

 

3. 研究思路

 

1.動物模型：

 

致癌物（DMBA）誘導雌性C57BL/6j小鼠乳腺癌。

 

實驗組：飲用含200 mM NaHCO?的水（治療組）；對照組：普通飲水。

2.多尺度分析：

 

微環境：Unisense電極原位測腫瘤pH?（圖1A），血氣分析（圖1B-C），尿液生化（圖1D-E）。

 

代謝：微透析監測腫瘤間隙葡萄糖/乳酸（圖3C-E），高通量蛋白質組學（圖1F-H, 圖3A-B）。

 

細胞功能：離體器官樣體測細胞內pH?（圖4）、凈酸排出能力（圖4D-E）、增殖（BrdU標記，圖6D-F）。

 

病理：腫瘤發生率、負荷、組織分型（圖2）。

 

4. 關鍵數據及其意義

（1）Unisense電極pH?數據（圖1A）

 

數據：治療組腫瘤pH?顯著升高（6.68±0.04 → 7.04±0.09）。

 

意義：首次證實口服NaHCO?可有效中和腫瘤酸性微環境，為后續機制研究提供基礎。

 

（2）代謝與蛋白組數據

 

微透析（圖3C-E）：腫瘤間隙乳酸↑/葡萄糖↓（vs.正常組織），但治療未改變糖酵解速率（[乳酸]/[葡萄糖]比無差異）。

 

蛋白質組（圖3A-B）：腫瘤中糖酵解通路蛋白↑，氧化磷酸化↓；治療部分恢復氧化磷酸化（可能增強癌細胞能量供應）。

 

（3）細胞功能數據

 

凈酸排出（圖4D-E）：治療組凈酸排出能力↑（尤其pH?>7.0時），且與腫瘤早發相關（圖4F）。

 

增殖（圖6E-F）：治療組癌細胞增殖率↑（pH?=7.4時+37%，pH?=6.8時+52%），需HCO??存在。

 

（4）病理數據（圖2）

 

腫瘤發生率（85.5±8.2d vs. 82±7.5d）、負荷、組織分型均無組間差異，表明治療無凈抗腫瘤效應。

 

5. 丹麥Unisense電極數據的專項解讀

（1）技術創新性

 

原位高精度監測：OX-100玻璃電極（500μm尖端）穿透腫瘤組織，直接獲取活體pH?，避免離體測量失真。

 

動態控制：結合機械通氣維持血碳酸正常（圖1B），排除呼吸性酸中毒干擾。

 

（2）科學意義

 

1.量化治療有效性：證實NaHCO?可使腫瘤pH?↑0.35，但未達預期治療目標（pH?>7.4才可能顯著抑制轉移）。

2.揭示微環境復雜性：pH?升高伴隨癌細胞適應性增強（酸排出↑、增殖↑），解釋治療失效原因。

3.指導后續研究：提示需聯合酸轉運抑制劑（如靶向NBCn1/NHE1）阻斷癌細胞適應性。

 

6. 研究結論

 

1.矛盾效應：口服NaHCO?雖中和腫瘤酸性，但同時增強癌細胞適應性（酸排出↑、增殖↑），導致無凈抗腫瘤效果。

2.機制核心：微環境pH?升高解除對癌細胞的抑制，而非削弱其惡性表型。

3.臨床啟示：單一堿性治療可能無效，需聯合靶向酸轉運蛋白（如NBCn1）策略。

 

Unisense數據的跨領域價值

 

該技術不僅提供腫瘤微環境原位監測金標準，更推動癌癥治療新思路：

 

動態干預評估：實時監測pH?變化優化給藥方案。

 

微環境與細胞互作：揭示物理化學參數如何驅動癌細胞適應性進化。

 

轉化醫學：警示堿性療法需嚴格評估促癌風險。