Oxygen therapy alleviates hepatic steatosis by inhibiting hypoxia-inducible factor-2α

2α 氧療通過抑制缺氧誘導因子-2α 緩解肝脂肪變性

來源：Journal of Endocrinology (2020) 246, 57–67

 

1. 摘要核心內容

 

本研究首次證實氧療（OT）通過抑制缺氧誘導因子HIF-2α改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）。核心發現：

 

動物模型：高脂飲食（HFD）小鼠經OT（88% O?，1小時/次，每日2次）干預8周后：

 

肝靜脈血氧濃度↑（圖1A）；

 

肝臟脂肪變性減輕（甘油三酯↓，脂滴減少，圖1F-G）；

 

胰島素敏感性↑（圖2A-B）。

 

臨床關聯：NAFLD患者肝組織中HIF-2α表達與疾病進展正相關（圖3A-C）；

 

機制驗證：OT通過抑制HIF-2α合成并促進其泛素化降解，下調脂生成基因（Srebp1c、Fasn等，圖4A,F），而HIF-2α過表達逆轉OT療效（圖4D-F）。

 

 

2. 研究目的

 

1.驗證OT對NAFLD的療效及安全性；

2.闡明HIF-2α在OT改善脂肪肝中的作用機制；

3.探索OT臨床轉化潛力。

 

3. 研究思路

 

臨床觀察→動物驗證→細胞機制：

 

1.臨床樣本：分析NAFL/NASH患者肝組織HIF-2α表達（圖3）；

2.動物模型：HFD小鼠OT干預，檢測血氧、肝脂代謝、糖耐量（圖1-2）；

3.細胞機制：棕櫚酸（PA）誘導肝細胞脂肪變性，OT干預并過表達HIF-2α驗證靶點（圖4）。

 

4. 關鍵數據及研究意義

（1）OT改善肝脂肪變性（圖1）

 

數據：

 

血氧濃度：OT使肝靜脈血氧↑（Unisense電極測量，圖1A）；

 

肝脂含量：甘油三酯↓50%，脂滴減少（H&E/Oil Red O染色，圖1F-G）；

 

體重/肝重比：↓15%（圖1C-E）。

 

意義：首次證實OT可有效逆轉NAFLD核心病理特征。

 

（2）OT改善胰島素敏感性（圖2）

 

數據：

 

糖耐量（GTT）：血糖曲線下面積↓30%（圖2A）；

 

胰島素耐量（ITT）：胰島素敏感性↑25%（圖2B）；

 

胰島素信號通路：Akt磷酸化↑（Western blot）。

 

意義：揭示OT對NAFLD伴隨代謝紊亂的協同改善作用。

 

（3）HIF-2α驅動NAFLD進展（圖3-4）

 

數據：

 

臨床樣本：NASH患者HIF-2α表達較非NAFLD組↑3倍（圖3A-C）；

 

機制驗證：OT使HIF-2α蛋白半衰期↓50%（泛素化降解↑，圖4G-H）；

 

功能回復：HIF-2α過表達使OT抑脂效果喪失（圖4D-F）。

 

意義：確立HIF-2α為OT治療NAFLD的核心靶點。

 

5. 核心結論

 

1.OT安全有效：88%濃度OT顯著改善HFD小鼠脂肪肝及胰島素抵抗；

2.HIF-2α核心作用：OT通過抑制HIF-2α表達及穩定性，下調脂生成基因（Srebp1c/Fasn等）；

3.臨床轉化潛力：NAFLD患者肝HIF-2α表達與疾病嚴重度正相關，支持OT臨床推廣。

 

6. 丹麥Unisense電極的研究意義

 

技術原理與數據：

 

功能：采用Unisense針式氧微電極（OX-NP，1.6×40 mm）實時監測肝靜脈血氧分壓：

 

動態監測：麻醉小鼠肝靜脈穿刺，直接讀取血氧濃度（圖1A）；

 

關鍵結果：OT組血氧濃度較HFD組↑2倍（*P<0.01）。

 

 

技術優勢：

 

微創精準：針式傳感器穿透血管壁直接獲取血氧數據，規避組織氧擴散干擾；

 

高時空分辨率：秒級響應捕捉OT后肝微循環氧合動態變化。

 

科學價值：

1.直接驗證缺氧假說：

 

首次提供原位證據證實NAFLD肝缺氧（HFD組血氧↓），打破間接推論的局限；

 

為"OT改善肝缺氧"提供直接量化支持（圖1A數據聯動圖1F-G肝脂變改善）。

2.指導治療參數優化：

 

證實88%氧濃度（1 atm）為安全有效閾值（避免高氧炎癥風險）；

 

揭示OT 1小時即可顯著提升肝氧供，指導臨床方案設計。

 

領域貢獻：

 

確立Unisense電極為肝微循環缺氧研究金標準，尤其適用于代謝性疾病模型；

為NAFLD治療提供新型療效評估工具（血氧濃度可作為治療響應標志物）。

 

機制圖示：

 

肝缺氧 → HIF-2α↑ → 脂生成基因激活 → 脂肪堆積  

↑  │  

│  OT干預 ↓  

└───────血氧濃度↑（Unisense驗證）

 

臨床啟示：

 

診斷應用：Unisense電極可拓展至NAFLD患者肝血氧無創監測；

 

治療監測：肝靜脈血氧濃度或成OT療效動態評估指標。