Low neuronal metabolism during isoflurane-induced burst suppression is related to synaptic inhibition while neurovascular coupling and mitochondrial function remain intact

異氟醚誘導的爆發抑制期間神經元代謝低下與突觸抑制有關，而神經血管耦合和線粒體功能

來源：Journal of Cerebral Blood Flow &Metabolism 2021, Vol. 41(10) 2640–2655

 

1. 摘要核心內容

 

本研究通過體內大鼠模型和體外腦片實驗，探究異氟醚（Isoflurane）在爆發抑制（Burst Suppression）麻醉深度下對神經代謝的影響。關鍵發現：

 

腦組織氧分壓（p??O?）：爆發抑制期p??O?顯著升高（40.2 vs. 27.8 mmHg，p=0.02），伴隨爆發相關的局部p??O?波動（圖1）。

 

 

腦血流（rCBF）：rCBF降低35%（101.0% → 65.0%，p<0.001），但神經血管耦合（刺激誘導的rCBF反應）保持完整（圖2）。

 

 

 

線粒體功能：異氟醚誘導黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）還原性偏移（熒光衰減加速至4.3% vs. 1.7%，p=0.03），但計算模型預測其源于突觸抑制而非直接線粒體抑制（圖5）。

 

 

對比丙泊酚：異氟醚不直接抑制線粒體復合物（如丙泊酚抑制復合物II），其代謝安全性更優。

 

2. 研究目的

 

明確異氟醚在爆發抑制麻醉深度下：

 

是否通過抑制突觸傳遞間接降低腦氧代謝率（CMRO?）；

 

是否直接損害線粒體功能或神經血管耦合；

 

為神經保護性麻醉策略提供理論依據（如癲癇持續狀態、顱腦創傷）。

 

3. 研究思路

 

雙模型驗證 → 多參數聯動分析 → 計算模型驗證：

 

體內模型：

 

麻醉大鼠（8周齡Wistar）實時監測：ECoG（腦電圖）、p??O?（Unisense微電極）、rCBF（激光多普勒）、血壓（圖1-2）。

 

爆發抑制誘導：增加異氟醚濃度（1% → 3%），觀察動態變化。

 

體外模型：

 

海馬腦片（CA3區）同步記錄：局部場電位（LFP）、p??O?、FAD熒光（線粒體氧化還原態）、胞外Ca2?/K?（圖3-6）。

 

 

 

 

電刺激誘導γ振蕩，分析突觸傳遞與代謝耦合。

 

計算模型：

 

基于實驗數據模擬ATP消耗、CMRO?、FAD瞬變，區分異氟醚的直接/間接效應（圖5-6）。

 

4. 關鍵數據及研究意義

（1）神經血管功能（圖1-2）

 

數據：

 

p??O?升高：爆發抑制期p??O?↑44%（40.2 vs. 27.8 mmHg），爆發活動伴局部p??O?波動（↑5 mmHg）（圖1）。

 

rCBF降低但耦合完整：rCBF↓35%（65.0% vs. 101.0%），但刺激誘導的rCBF反應增強（157.4% vs. 140.1%，p=0.03）（圖2）。

 

意義：異氟醚通過降低代謝需求而非損害血管功能維持腦氧平衡。

 

（2）突觸抑制與CMRO?（圖3-4）

 

數據：

 

突觸傳遞抑制：3%異氟醚使正交群峰電位（PS）↓89%（-0.26 vs. -2.3 mV），配對脈沖易化（PPR）消失（圖3b）。

 

CMRO?降低：腦片CMRO?↓17%（31.2 vs. 37.7 mmHg·s?1，p=0.004），γ振蕩幾乎消失（圖4）。

 

意義：突觸活動抑制是CMRO?下降的主因，減少ATP消耗（模擬預測↓38%）。

 

（3）線粒體功能（圖5-6）

 

數據：

 

FAD還原性偏移：3%異氟醚加速FAD熒光衰減（4.3% vs. 1.7%），提示線粒體還原態增強（圖5a）。

 

刺激誘導FAD瞬變減弱：氧化峰↓71%（0.6% vs. 2.1%），還原谷↓26%（-1.4% vs. -1.9%）（圖6a-b）。

 

意義：計算模型證實FAD變化由突觸抑制間接引起，排除直接線粒體抑制（圖5b, 6c）。

 

5. 核心結論

 

突觸抑制主導代謝降低：異氟醚通過阻斷突觸傳遞（GABA?受體、Ca2?通道）減少ATP需求，間接降低CMRO?。

 

線粒體功能完整：無證據表明異氟醚直接抑制呼吸鏈復合物（與丙泊酚相反）。

 

神經血管耦合保留：rCBF雖降低，但刺激誘導的血管反應增強，支持腦氧供需匹配。

 

臨床意義：異氟醚的代謝安全性優于丙泊酚，適用于需深度神經保護的場景（如難治性癲癇）。

 

6. 丹麥Unisense電極的研究意義

 

技術應用與數據：

 

功能：采用Unisense 10μm Clark型氧電極（圖1, 3）實時監測皮層和海馬p??O?，空間分辨率達微米級。

 

關鍵發現：

 

捕捉爆發抑制期p??O?雙相變化：基線升高（40.2 mmHg） + 爆發相關波動（↑5 mmHg）（圖1）。

 

揭示腦片p??O?梯度（圖3a），計算CMRO?下降（31.2 mmHg·s?1）。

 

記錄刺激誘導p??O?瞬時下降（Δp??O?：9.9 → 3.4 mmHg），印證突觸活動減少（圖6）。

 

科學價值：

 

高時空分辨率：

 

電極直徑僅10μm，可植入特定腦區（如海馬CA3），避免全腦平均值偏差。

 

秒級響應速度捕捉動態變化（如爆發相關p??O?波動），為神經血管耦合提供直接證據。

 

機制解析關鍵：

 

證實p??O?變化與rCBF解耦：rCBF↓35%但p??O?↑44%，指向代謝需求下降的主導作用。

 

量化刺激誘導氧耗（圖6），明確突觸活動與氧代謝的實時關聯。

 

轉化醫學價值：

 

為術中腦氧監測提供技術基準，支持個體化麻醉深度調控。

 

推動Unisense電極作為腦氧代謝研究的金標準，尤其適用于微循環及線粒體功能研究。

 

領域貢獻：

 

確立異氟醚的代謝安全性：通過精準p??O?監測，否定其直接線粒體毒性，為神經保護性麻醉提供依據。

 

深化對爆發抑制機制的理解：代謝降低源于突觸抑制而非能量危機。

 

機制示意圖：

 

異氟醚作用通路：

 

突觸抑制（GABA?/Ca2?通道）  

→ ↓突觸傳遞 → ↓ATP消耗  

→ ↑ATP/ADP比 → 抑制ATP合酶  

→ ↑線粒體還原態（FAD↓）  

→ ↓CMRO?（間接效應）

 

對比丙泊酚：直接抑制復合物II → 線粒體功能障礙。