Angiotensin II-mediated hippocampal hypoperfusion and vascular dysfunction contribute to vascular cognitive impairment in aged hypertensive rats

血管緊張素 II 介導(dǎo)的海馬灌注不足和血管功能障礙導(dǎo)致老年高血壓大鼠血管性認(rèn)知障礙

期刊：Alzheimer's & Dementia  

來(lái)源：Wiley Online Library (DOI: https://doi.org/10.1002/alz.13491)  

 

摘要核心內(nèi)容

 

本研究探討慢性高血壓如何通過(guò)血管緊張素II（Ang II）介導(dǎo)的海馬血管功能障礙和低灌注，導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙（VCI）。通過(guò)雄性自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）模型，研究發(fā)現(xiàn)：  

記憶功能隨年齡衰退：老年SHR（14-15月齡）表現(xiàn)出海馬依賴性長(zhǎng)期記憶障礙（圖1A）。  

 

海馬低灌注：老年SHR海馬血流減少約50%（圖2B）。  

 

血管功能障礙：海馬小動(dòng)脈（HA）內(nèi)皮依賴性舒張功能受損，肌源性緊張度增加（圖3C），神經(jīng)血管耦合（NVC）反應(yīng)減弱（圖5B, 圖6B）。  

 

關(guān)鍵機(jī)制：血管緊張素II信號(hào)通路是核心驅(qū)動(dòng)因素——ACE抑制劑卡托普利（captopril）恢復(fù)海馬血流、改善血管功能并挽救記憶，而抗氧化劑阿魏酸（apocynin）無(wú)效。  

 

研究目的

 

探究慢性高血壓和衰老如何協(xié)同損害海馬血管功能，闡明Ang II信號(hào)和氧化應(yīng)激在高血壓誘導(dǎo)的VCI中的作用，驗(yàn)證靶向海馬血管的治療策略。  

 

研究思路

 

模型與分組：  

 

使用雄性SHR（高血壓模型）和Wistar大鼠（正常血壓對(duì)照），分青年（4-5月）、中年（8-9月）、老年（14-15月）組。  

 

老年SHR干預(yù)組：卡托普利（ACE抑制劑）或阿魏酸（抗氧化劑）慢性治療。  

行為學(xué)評(píng)估：  

 

長(zhǎng)期記憶：新物體識(shí)別（NOR）測(cè)試（海馬依賴）。  

 

工作記憶：Y迷宮測(cè)試（海馬-前額葉皮層依賴）。  

海馬血流監(jiān)測(cè)：  

 

丹麥Unisense微電極技術(shù)：氫氣清除法實(shí)時(shí)測(cè)量海馬CA1區(qū)絕對(duì)血流量（圖2A）。  

血管功能分析：  

 

離體海馬小動(dòng)脈（HA）壓力肌動(dòng)描記術(shù)：評(píng)估肌源性緊張度、內(nèi)皮依賴性舒張（SKCa/IKCa通道功能）及NVC反應(yīng)（腺苷/一氧化氮響應(yīng)）。  

機(jī)制驗(yàn)證：  

 

對(duì)比卡托普利（抑制Ang II生成）與阿魏酸（清除活性氧）的干預(yù)效果。  

 

測(cè)量數(shù)據(jù)及其意義

 

（1）行為學(xué)數(shù)據(jù)（圖1）

 

數(shù)據(jù)：老年SHR的NOR識(shí)別指數(shù)顯著降低（p<0.01），卡托普利和阿魏酸部分挽救長(zhǎng)期記憶（圖1A）；Y迷宮工作記憶在SHR中持續(xù)受損且治療無(wú)效（圖1B）。  

 

意義：高血壓選擇性損害海馬依賴性長(zhǎng)期記憶，Ang II和氧化應(yīng)激是潛在靶點(diǎn)。  

 

（2）海馬血流數(shù)據(jù)（圖2）

數(shù)據(jù)：老年SHR海馬血流減少50%（vs. 青年SHR, p<0.01），卡托普利完全恢復(fù)血流，阿魏酸無(wú)效（圖2B）。  

 

意義：海馬低灌注與記憶障礙直接相關(guān)，Ang II是核心驅(qū)動(dòng)因素。  

 

（3）血管功能數(shù)據(jù)（圖3-6）

肌源性緊張度：老年SHR的HA肌源性緊張度升高（圖3C），卡托普利和阿魏酸均改善（p<0.05）。  

 

內(nèi)皮功能：  

 

SKCa/IKCa通道功能（NS309響應(yīng)）：老年SHR反應(yīng)右移（EC50升高，表2），卡托普利完全恢復(fù)（圖4A）。  

 

NVC反應(yīng)：腺苷（圖5B）和一氧化氮（圖6B）介導(dǎo)的舒張?jiān)赟HR中受損，兩種治療均改善。  

 

 

 

意義：高血壓導(dǎo)致HA內(nèi)皮功能障礙和NVC受損，Ang II和氧化應(yīng)激均參與，但僅Ang II抑制改善灌注。  

 

（4）生理參數(shù)（表1）

數(shù)據(jù)：卡托普利降低血壓（97±5 mmHg vs. 136±3 mmHg），阿魏酸無(wú)效。  

 

意義：血流改善與血壓降低部分相關(guān)，但血管功能修復(fù)是關(guān)鍵。  

 

結(jié)論

 

海馬血管功能障礙是VCI核心機(jī)制：高血壓和衰老協(xié)同導(dǎo)致HA內(nèi)皮功能障礙、肌源性緊張度增加及NVC受損，引發(fā)海馬低灌注和記憶衰退。  

 

Ang II信號(hào)是主導(dǎo)因素：卡托普利通過(guò)抑制Ang II恢復(fù)HA功能、海馬灌注和長(zhǎng)期記憶，證實(shí)Ang II通路的核心作用。  

 

氧化應(yīng)激次要角色：阿魏酸改善血管功能但不恢復(fù)灌注或記憶，提示氧化應(yīng)激非獨(dú)立驅(qū)動(dòng)因素。  

 

丹麥Unisense微電極數(shù)據(jù)的詳細(xì)解讀

 

測(cè)量原理與技術(shù)優(yōu)勢(shì)

方法：使用Unisense氫微電極（50μm尖端）植入海馬CA1區(qū)（圖2A），實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)組織氫清除動(dòng)力學(xué)（圖2A示蹤圖）。  

 

計(jì)算公式：絕對(duì)血流量（mL/100g/min）=（0.693 × 100g × 60s） / t?/?（半衰期）。  

 

優(yōu)勢(shì)：高時(shí)空分辨率，直接量化局部組織灌注，避免間接推算誤差。  

 

關(guān)鍵結(jié)果（圖2B）

老年SHR海馬血流降至青年組的50%（p<0.01），卡托普利完全恢復(fù)至青年水平，阿魏酸組無(wú)改善。  

 

意義：  

首次量化高血壓衰老模型的海馬低灌注：提供VCI的直接生理證據(jù)。  

 

明確Ang II的核心作用：血流恢復(fù)僅見于Ang II抑制（卡托普利），排除單純血壓降低的影響（阿魏酸降壓無(wú)效但血流未恢復(fù)）。  

 

指導(dǎo)治療策略：Unisense數(shù)據(jù)證實(shí)靶向Ang II可逆轉(zhuǎn)海馬低灌注，為ACE抑制劑用于VCI預(yù)防提供機(jī)制支撐。  

 

研究?jī)r(jià)值

技術(shù)層面：Unisense微電極實(shí)現(xiàn)深部腦區(qū)（海馬）血流動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，突破傳統(tǒng)技術(shù)限制。  

 

臨床轉(zhuǎn)化：為ACE抑制劑延緩高血壓相關(guān)認(rèn)知衰退提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，強(qiáng)調(diào)保護(hù)海馬血管的重要性。  

 

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總結(jié)：本研究通過(guò)整合行為學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)和血管功能分析，闡明Ang II介導(dǎo)的海馬血管功能障礙是高血壓VCI的關(guān)鍵機(jī)制。丹麥Unisense微電極技術(shù)為核心發(fā)現(xiàn)（低灌注及恢復(fù)）提供精準(zhǔn)定量證據(jù)，凸顯其在腦血管研究中的獨(dú)特價(jià)值。