Hydrogen-Generating Magnesium Alloy Seed Strand Sensitizes Solid Tumors to lodine-125 Brachytherapy

產氫鎂合金種子鏈增強實體瘤對碘-125近距離放射治療的敏感性

來源：Adv. Sci. 2024, 2412263

先進科學

摘要內容：

該研究開發了一種名為AMASS（AZ31鎂合金種子鏈）的新型裝置，由可降解的AZ31鎂合金管（AMAT）與放射性碘-125（12?I）種子交替連接而成。AMASS可通過微創手術植入腫瘤，在腫瘤微環境的酸性條件下緩慢釋放氫氣（H?）。體外實驗表明，AMAT降解產生的氫氣能協同12?I種子的輻射作用，顯著抑制腫瘤細胞增殖、促進凋亡、破壞氧化還原穩態和線粒體膜電位、降低ATP水平并增強DNA損傷。在小鼠異種移植瘤和兔肝腫瘤模型中，AMASS聯合12?I種子比單獨使用12?I種子療效更優，且無顯著副作用。AMASS還能確保輻射劑量均勻分布并簡化植入流程。

研究目的：

解決實體瘤對12?I種子近距離放療的放射抵抗性問題，通過鎂合金降解產生的氫氣增強放療敏感性，同時利用合金管的機械性能優化種子空間分布。

研究思路：

材料設計與表征：制備AZ31鎂合金管（AMAT）并與12?I種子組裝成AMASS，測試其力學性能（軸向力、彎曲強度等）和pH依賴的降解/產氫特性。

體外機制驗證：

構建體外氫放療裝置，驗證AMAT產氫對腫瘤細胞（HepG2、MC38、VX2）的放療增敏作用。

探究氫氣增敏機制：檢測ROS、線粒體膜電位（MMP）、ATP、DNA損傷（γH2AX）及凋亡相關蛋白表達。

體內療效評價：

小鼠皮下瘤模型：植入AMASS后監測瘤內氫氣濃度、腫瘤體積及組織病理變化。

兔肝腫瘤模型：通過CT和治療計劃系統（TPS）評估AMASS對種子分布均勻性的改善，并分析抑瘤效果及安全性（血常規、肝腎功能等）。

測量數據及研究意義（標注來源圖表）：

力學性能（表1）：

軸向最大力（88.83±6.24 N）、彎曲強度（204.67±13.61 MPa）等參數證明AMASS具備臨床植入所需的機械強度，防止種子移位。

降解與產氫特性（圖2 如下）：

pH越低（5.6 vs 7.3），AMAT腐蝕越快，產氫速率越高（圖2c-f）。

意義：腫瘤微環境（pH 6.4–7.0）可激活AMAT持續產氫，時間匹配12?I種子療效周期（3–4周）。

體外細胞實驗（圖3-4）：

EdU/CCK-8實驗（圖3a-c 如下）：AMAT+12?I顯著抑制細胞增殖（如MC48細胞72小時存活率降至40%）。

流式細胞術（圖3d-e 如下）：聯合處理使MC38細胞凋亡率升至35.2%（單獨12?I為21.3%）。

線粒體功能（圖4b-c）：JC-1染色顯示MMP崩解，ATP水平下降50%。

DNA損傷（圖4d-e）：γH2AX焦點數增加2倍，Western blot（圖4f）顯示BAX/Bcl-2比值升高，促凋亡通路激活。

小鼠體內氫氣監測（圖5a-b）：

使用丹麥Unisense氫微電極檢測：植入AMASS的腫瘤內氫氣濃度持續高于對照組，第1/2/3周電壓差分別為475 mV、436 mV、240 mV。

Unisense電極數據的核心意義：

直接證實AMAT在體產氫：首次通過原位微電極技術動態量化腫瘤內氫氣濃度，排除間接推斷誤差。

明確產氫動力學：電壓差遞減（475→240 mV）反映AMAT隨降解產氫量逐漸下降，與材料3–4周降解周期一致，為療效時間窗提供依據。

關聯療效機制：高氫氣濃度期（第1–2周）與顯著抑瘤效果（圖5c-e）同步，證實氫氣是增敏放療的關鍵因素。

兔模型臨床轉化驗證（圖6 如下）：

CT成像（圖6d如下）：AMASS組種子分布均勻，單獨種子組出現遷移（3周時位移明顯）。

腫瘤體積（圖6e如下）：AMASS組較單獨12?I組縮小50%。

安全性（圖6f-g 如下）：血清鎂離子無升高，主要器官無毒性，證明生物安全性。

結論：

AMASS兼具力學支撐與pH響應產氫功能，可優化12?I種子空間分布并克服腫瘤放射抵抗。

氫氣通過破壞線粒體功能（降低MMP/ATP）和增強輻射DNA損傷（增加γH2AX），協同提升12?I種子療效。

動物實驗證實AMASS顯著抑制腫瘤生長，且無全身毒性，具備臨床轉化潛力。